Co to jest SIBO i jak je leczyć?

Wstęp

Zespół jelita nadwrażliwego (w skrócie ZJD lub z ang. IBS, irritable bowel syndrome) jest bardzo rozpowszechnionym schorzeniem przewodu pokarmowego. Szacuje się, że cierpi na nie 1 na dziesięć osób, ze szczytem zachorowania w wieku ok. 30 lat. Jest to choroba przewlekła, na wystąpienie której wpływa szereg czynników środowiskowych, psychologicznych i genetycznych. Dodatkowo w ostatnich latach wiedza na temat mikrobiomu wykazała bardzo istotny wpływ zaburzeń składu bakteryjnego jelit na występowanie IBS. W celu opanowania objawów IBS wprowadza się szeroko pojęte zmiany stylu życia, w którym nadrzędne pozycje obejmuje praca ze stresem, modyfikacje żywieniowe oraz probiotykoterapia.

Dysbioza jelit to zaburzenie składu ilościowego i jakościowego bakterii, grzybów, wirusów i pasożytów w jelitach.  Zaburzenie równowagi bakteryjnej generuje stan zapalny w organizmie, który nie jest wykrywany w rutynowych badaniach a jednak może już powodować zmiany w funkcjonowaniu jelita. Specyficznym rodzajem dysbiozy jest SIBO czyli zespół rozrostu flory bakteryjnej jelita cienkiego. Definiujemy, go jako nadmierny rozplem w obrębie jelita cienkiego drobnoustrojów kolonizujących zwykle jelito grube, prowadzący do zaburzeń trawienia i wchłaniania, przede wszystkim tłuszczów i witaminy B12.

Wysoka częstość występowania SIBO wśród pacjentów z zespołem jelita drażliwego zachęca do zapoznania się z tym tematem. Według szacunków do 85% pacjentów borykających się z problemami ze strony jelit może dotyczyć ten problem.

Jeśli interesuje Cię temat SIBO, przeczytaj także artykuł dietetyk Agaty Dąbrowskiej

Konsekwencje zdrowotne SIBO

Bytujące w nadmiarze bakterie w  odcinku jelita odpowiedzialnym za trawienie i wchłanianie powodują wiele negatywnych skutków. Wskutek aktywności bakteryjnej zaburzeniu ulega krążenie i przemiany kwasów żółciowych uczestniczące w trawieniu tłuszczów, z następstwem  w postaci biegunek tłuszczowych oraz niedoborów rozpuszczalnych w i tłuszczach witamin A, D, E, K i kwasów omega-3. Z kolei zużycie przez bakterie witaminy B12 może skutkować pojawieniem się niedokrwistości. Uszkodzenie enterocytów kosmków jelitowych zaburza także trawienie dwucukrów mogąca objawiać się nietolerancją laktozy (cukru zawartego m.in. w mleku) oraz fruktozy (cukru zawartego w owocach) . Obserwuje się ponadto zwiększone wchłanianie metabolitów bakterii do krwiobiegu (tzw. endotoksemia, zespół jelita przesiąkliwego), z następstwem w postaci przewlekłego stanu zapalnego, który może doprowadzić do  zapalenia stawów, kłębuszkowego zapalenia nerek, stłuszczenia wątroby, insulino oporności, zespołu przewlekłego zmęczenia. (11) (12) (13).

Ryc. 1. Patofizjologia SIBO. (NALFD – niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby. CFS – zespół przewlekłego zmęczenia. KZN – kłębuszkowe zapalenie nerek).

W przypadku SIBO możemy mieć do czynienia zarówno z zaparciami jak i z biegunkami lub z naprzemiennym rytmem wypróżnień. Najbardziej uciążliwe okazują się wzdęcia, które mogą towarzyszyć od samego rana i powodować bóle brzucha. Obserwuje się również zaburzenia konsystencji stolca, które mogą być nieuformowane, tłuszczowe, o bardzo nieprzyjemnym kwaśnych zapachu. Nadmierna produkcja gazów w początkowym odcinku jelita może doprowadzić do powstania refluksu (zgagi). Niedobory witamin być przyczyną trądziku. 

W przypadku SIBO mechanizm wzdęć jest następujący:

Spożywane węglowodany poddawane są w jelicie cienkim fermentacji, w wyniku której powstają krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowej (short chain fatty acids, SCFA), dwutlenek węgla (CO2) oraz różne gazy wodór (H2), metan (CH4), siarkowodór (H2S). Rodzaj produkowanego gazu zależy od gatunku bakterii zasiedlających jelito cienkie. Każdy z nich powoduje nieco inne objawy i tak w przypadku wodoru dominują biegunki, przy produkcji metanu bardziej specyficzne są zaparcia, w przypadku siarkowodoru są to zwykle biegunki i gazy o specyficznej woni siarkowej (tzw. „zgniłego jajka”) SCFA powodują powstanie gradientu osmotycznego, co powoduje absorbcję wody do światła jelita i biegunki. 

Etiologia SIBO

Istnieje wiele stanów uspasabiających do SIBO . Można podzielić je na 3  główne grupy: zaburzenia motoryki jelit, zaburzenia strukturalne oraz najrzadziej niedobory odporności.

W praktyce często spotykamy się z sytuacją gdy w wyniku przebytej choroby infekcyjnej przewodu pokarmowego dochodzi do uszkodzenia wędrującego kompleksu mioeletrycznego (tzw. Migrating motor complex), którego niesprawne funkcjonowanie uniemożliwia systematyczne usuwanie resztek pokarmowych i bakterii z jelita cienkiego.  Z innych istotnych przyczyn zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego należy wymienić niedoczynność tarczycy, cukrzycę, choroby neurodegeneracyjne, autoimmunologiczne np. twardzinę układową. (18).

Podobnie często spotykamy się  ze strukturalnymi uwarunkowaniami powodującymi SIBO – mowa o uchyłkach jelita cienkiego, anomaliach anatomicznych, stanach po przebytych operacjach wewnątrzbrzusznych mogących dawać powikłania tj. zrosty wewnątrzotrzewnowe. Czynnikiem ryzyka jest też uszkodzenie funkcji zastawki krętniczo-kątniczej Choroba zapalne jelit (choroba Leśniowskiego Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego) także usposabiają do SIBO.

Najrzadziej przyczyną SIBO są niedobory odporności: pierwotne takie jak wrodzony niedobór IgA, pospolity zmienny niedobór odporności oraz wtórne deficyty immunologiczne jak w AIDS czy po przebytej chemio- radioterapii itd.

Ponadto z SIBO mamy do czynienia częściej wśród pacjentów z chorobami zapalnymi trzustki, przewlekłymi chorobami wątroby, kamicą pęcherzyka żółciowego czy wśród pacjentów z celiakią.

Warto zwrócić uwagę, że w przypadku przewlekłego stosowania środków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku dochodzi do zwiększonego ryzyka przemieszczenia bakterii z wyższych partii przewodu pokarmowego (zwłaszcza z jamy ustnej oraz spożywanych z pokarmami) i zasiedlenia się ich w jelicie cienkim. Jest to znany czynniki ryzyka rozwoju SIBO.

Kiedy podejrzewać SIBO?

Praktycznie każda osoba z IBS powinna rozważyć diagnostykę w kierunku SIBO. Jak wspomniano dotyczy to nawet 85% populacji osób z IBS. Wskazówką może być wspomniane wyżej pogorszenie objawów po zastosowaniu wieloszczepowych probiotyków lub błonnika (zwłaszcza nasilenie zaparć). A ponadto: duża ilość gazów, wzdęcia utrzymujące się cały dzień, poprawa samopoczucia po przypadkowej antybiotykoterapii, wywiad pojawienia się objawów po przebytej infekcji jelitowej, w przypadku celiakii brak poprawy po stosowaniu diety bezglutenowej.  Także szczególna wrażliwość na produkty wysoko fermentujące oraz poprawa na diecie LOW FODMAP. LOW FODMAP to dieta, w której eliminuje się czasowo łatwo fermentujących oligo-, di-, monosacharydy (są to rodzaje cukrów) i poliole (np. ksylitol czyli cukier brzozowy, sorbitol częsty składnik gum do żucia bez cukru, erytrytol – zamiennik cukru, często dodawany do produktów „dla sportowców”). Z innych  współwystępujących z SIBO nieprawidłowości należy wymienić  nietolerancje dwucukrów,  zwłaszcza laktozy (25) oraz nietolerancję produktów bogatych w histaminę (26).

Tab. Zawartość FODMAPs w pokarmach, ogólny podział:

Kategoria	Wysoka zawartość FODMAP	Niska zawartość FODMAP
Warzywa	Szparagi, cebula, czosnek, groszek, burak, seler, kukurydza	Marchewka, ogórek, sałata, pomidor, cukinia
Owoce	Jabłka, gruszki, mango, arbuz, brzoskwinia, śliwki	Banan, pomarańcza, mandarynki, winogrona
Mleko i przetwory mleczne	Mleko krowie, jogurt, miękkie sery	Mleko i jogurty bez laktozy, twarde sery
Źródła białka	Rośliny strączkowe	Mięso, ryby, tofu
Produkty zbożowe	Żyto, pszenica, pieczywo zawierające płatki pszenne,  makaron pszenny	Bezglutenowy chleb na zakwasie, orkisz, ryż, owies, bezglutenowy makaron, quinoa
Orzechy i nasiona	Nerkowce, pistacje	Migdały, pestki dyni

Tab. Pokarmy bogatę w histaminę.

Przykładowe pokarmy bogate w histaminę lub stymulujące jej wydzielanie w przewodzie pokarmowym:

napoje alkoholowe, w szczególności czerwone wino i wina musujące, sery, surowe kiełbasy (np. salami, wędzony boczek), owoce morza, ryby, sosy rybne, kapusta kiszona, pomidory, szpinak, bakłażany, czekolada, kakao, truskawki, owoce cytrusowe, ananas, kiwi, pieczarki, orzechy.

Diagnostyka SIBO

Diagnostyka SIBO to przede wszystkim testy oddechowe. Jest to metoda nieinwazyjna i łatwa do przeprowadzenia. Polega na pomiarze wydychanego wodoru lub wodoru i metanu na czczo oraz po spożyciu produktu podlegającego fermentacji bakteryjnej.

Badanie polega na pobieraniu szeregu próbek wydychanego powietrza oraz pomiarze w nim stężenia wodoru i metanu. Źródłem tych gazów są reakcje fermentacji bakteryjnej. Ilość wydychanego wodoru (podawana w jednostkach ppm – parts per milion) jest skorelowana z masywnością rozrostu bakteryjnego a czas, kiedy rejestrujemy wzrost wskazuje na część jelita zajętą omawianą patologią. (14).

Tab . Główne zasady wykonywania i interpretacji testu w kierunku SIBO.

Dodatni test oddechowy w kierunku SIBO = wzrost o co najmniej 20 ppm wydychanego H2 w stosunku do wartości wyjściowej do 120 minuty testu.

Pobieramy pomiar na czczo oraz następne co 20/15 min. po spożyciu 200 ml roztworu 10 g laktulozy lub 75 glukozy.

Badanie powinno być wykonane po przygotowaniu na 1-2 dni odpowiednią niskofermentującą dietą oraz po min. 12 godzinnym okresie pozostawania na czczo. Badanie można wykonać w 4 tygodnie po przebytej kolonoskopii oraz od zakończenia antybiotykoterapii (14).

Leczenie

Leczenie SIBO opiera się przede wszystkim na antybiotykoterapii oraz wsparciu motoryki jelit za pomocą prokinetyków. W praktyce najczęściej stosowanymi antybiotykami jest rifkasymina. Jest to eubiotyk, który w odróżnieniu od klasycznych antybiotyków nie niszczy ochronnej flory bakteryjnej jelita oraz ma dodatkowo działanie przeciwzapalne. Czasami stosuje się kuracje cykliczne za pomocą rifaksymina, których bezpieczeństwo zostało również potwierdzone badaniami. W przypadku współwystępowania zaparć (przy przeroście metanogenów) konieczny jest czasem dodatek drugiego antybiotyku  np. metronidazolu lub neomycyny). W przypadku podejrzenia zespołu rozrostu grzybów w jelicie cienkim (SIFO) (38) leczenie można uzupełnić nystatyną  lub flukonazolem. 

Bezpieczne probiotyki w SIBO

Za bezpieczne probiotyki podczas leczenia SIBO uznaje się niepatogenne drożdżaki Sacharomycces boulardii oraz Bifidobacterie będące bakteriami ściśle beztlenowymi niemogącymi żyć w jelicie cienkim (za: 40). Niewskazane jest w początkowym etapie stosowanie wysokodawkowych preparatów wieloszczepowych, zawierających Lactobacillus oraz tych zawierających duże ilości prebiotyków (tzw. GOS, FOS czyli cukry będące pożywką dla bakterii).

Dieta

Dieta jest bardzo ważnym elementem leczenia SIBO. Pominięcie tego aspektu może skutkować niepowodzeniem terapii na każdym jej etapie. Ważne jest aby była odpowiednio zbilansowana pod kątem kaloryczności oraz zawartości makro- i mikroelementów. Wiele osób rezygnuje w sposób niekontrolowany z szeregu pokarmów powodujących dolegliwości, co w połączeniu z zaburzeniami wchłaniania w przebiegu SIBO naraża ich na jeszcze większe niedobory.

U pacjentów z SIBO typowe diety nie przynoszą poprawy. Dotyczy to chociażby błonnika, który może nasilać zaparcia.

Dieta podczas antybiotykoterapii nie powinna odbiegać od zwyczajowo stosowanej – ma to na celu uaktywnienie cyklów reprodukcyjnych bakterii i zwiększenie ich wrażliwości na stosowane antybiotyki. Badania wykazały większą skuteczność leczenia rozrostu bakteryjnego z zastosowaniem rifaksyminy + PHGG (częściowo zhydrolizowana guma guar będąca rodzajem fermentującego węglowodanu) (42). Około 10 dnia terapii warto natomiast wprowadzić dietę opartą o produkty low FODMAP w ramach profilaktyki nawrotu przerostu (43). Jest to dieta mająca zastosowanie w postaci zaparciowej i biegunkowej. Przyjmuje się, że u 75% osób z zespołem jelita drażliwego dieta z ograniczeniem FODMAP przynosi efekty w postaci poprawy samopoczucia i funkcji przewodu pokarmowego. Inne proponowane w literaturze protokoły dietetyczne opierają się na założeniach diety SCD (specific carbohydrate diet), SIBO Specific Diet (SCD + LowFODMAP), protokół dr Siebecker oraz na obliczaniu potencjału fermentującego danych pokarmów za pomocą specjalnych  kalkulatorów (np. Fast Track Diet). Nie są to jednak diety dedykowane do dłuższego stosowania, należy traktować je jako element leczenia oraz profilaktykę nawrotu. Z racji przewlekłego charakteru dolegliwości w przebiegu zespołu jelita drażliwego, można takie diety okresowo wprowadzać w ramach redukcji objawów np. w sytuacji narażenia na stres. Przy planowaniu posiłków w przypadku SIBO należy szczególnie uważać na zachowanie odpowiednich ok. 4 godzinnych przerw między posiłkami oraz 10-12 godzinnej przerwy nocnej, które mają na celu oczyszczenie jelita cienkiego z resztek pokarmowych i nadmiernej ilości bakterii.  W przypadku hipoglikemii reaktywnej należy oczywiście dopasować schemat posiłków indywidualnie.

U pacjentów z długotrwałym SIBO obserwuje się niedobory mikroelementów, które są nieprawidłowo wchłaniane w jelicie cienkim lub wskutek dysbiozy zaburzeniu ulega ich produkcja (np. witamin B i K). Problematyczne jest jak wspomniano wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach A, D, E, K oraz kwasów omega-3. Suplementacja wyżej wymienionych związków może być wskazana w indywidualnych przypadkach, po leczeniu przerostu bakteryjnego.  Niedobory witaminy B12 mogą stać się przyczyną zaburzeń funkcjonowanie nerwów obwodowych i centralnego układu nerwowego. Niedobory wit. A i D skutkują zaburzeniami gospodarki kostnej (osteoporoza), zaburzeniami funkcji naskórka (np. suchość skóry, trądzik różowaty), gorszym widzeniem o zmierzchu, czasami tężyczką(44). Wspomniane niedobory mogą być również przyczyną zespołu przewlekłego zmęczenia (45). Obserwowana u pacjentów z SIBO nietolerancja laktozy i innych disacharydów jest związana z brakiem dostępu danych dwucukrów do rąbka szczoteczkowego zawierającego adekwatne enzymy trawiące. Wskazana jest ich czasowa eliminacja z diety. W przypadku SIBO możemy się również spotkać się nietolerancją produktów bogatych w histaminę (objawy podobne do alergii) takich jak pomidory, papryka, czerwone wino, czekolada z racji braku dostępu do enzymu DAO (diaminooksydazy) w rąbku szczoteczkowym. W przypadku insulinooporności należy również uwzględnić indeks glikemiczny pokarmów. Czasami zastosowanie znajdują preparaty MCT (trójglicerydy o średniej długości łańcucha) podlegające wchłanianiu z pominięciem udziału kwasów żółciowych. (11).

Dieta lowFODMAP została opracowana przez naukowców z MonashUniversity w Australii. Są oni również autorami aplikacji na telefon, która jest pomocna w komponowaniu posiłków wg jej zasad. W praktyce natomiast stosowanie tego protokołu dietetycznego bywa problematyczne z uwagi na wiele szczegółów tej diety np. dopuszczalną gramaturę pewnych produktów (np. dopuszczone jest maks. 100g cukinii, mniej niż 50 g płatków owsianych itd.) . Również jak się okazuje wiele produktów z listy zakazanej może być ukryte w mieszankach przypraw, gotowych sosach, wędlinach, mięsach. Zazwyczaj żle tolerowane będą również herbaty owocowe z dodatkiem suszu jabłkowego czy zbożowe kawy z cykorii. W przypadku celiakii lub nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten należy dodatkowo wykluczyć produkty z glutenem.  Biorąc pod uwagę wszystkie zastrzeżenia dobrą opcją może być skorzystanie z cateringu dietetycznego proponującego diety lecznicze. Jadłospis ułożony przez dietetyka zapewnia różnorodne posiłku oraz odpowiednie zbilansowanie.

Czynniki pozadietetyczne

Poza dietą leczenie SIBO to także dbanie o odpowiednia ilość i jakość snu, aktywność fizyczną oraz działania mające na celu redukcję stresu.

Podsumowanie

Wysoka częstość występowania SIBO wśród pacjentów z IBS zachęca do zapoznawania się z tym tematem. Typowe objawy wskazujące na tę jednostkę to uciążliwe wzdęcia, biegunka tłuszczowa a w badaniach laboratoryjnych niedobory mikroelementów, czasami niedokrwistość. Badania mikroflory jelitowej wskazują w tym przypadku na dysbiozę. Gazy jelitowe to uciążliwy, obniżający jakość życia problem dla pacjenta. Na skutek ich obecności w jelicie dochodzi do mechanicznego uszkodzenia delikatnych struktur tej okolicy jelita. Związana z SIBO endotoksemia i przewlekły stan zapalny leżą u podłoża wielu chorób będących plagą współczesnego człowieka (m.in. zaburzenia gospodarki węglowodanowej, stłuszczenie wątroby, choroby autoimmunologiczne). Diagnostyka SIBO to w głównej mierze testy oddechowe. Kompleksowe leczenie polega na wdrożeniu postępowania farmakologicznego, diety oraz odpowiedniej profilaktyki. Kluczem do sukcesu jest identyfikacja przyczyny powstania SIBO i w miarę możliwości jej usunięcie. 

Bibliografia

1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Feb 4; 111(5): 1661.Published online 2014 Feb 4. doi:  10.1073/pnas.1324049111PMCID: PMC3918800 Gnotobiotics Sarah C. P. Williams, Science Writercorresponding author
2. Microbiome. 2014; 2: 16. Published online 2014 Jul 18. doi:  10.1186/2049-2618-2-16 PMCID: PMC4102747 Human microbiome science: vision for the future, Bethesda, MD, July 24 to 26, 2013 Jacques Ravel,corresponding author1 Martin J Blaser,2 Jonathan Braun,3 Eric Brown,4 Frederic D Bushman,5 Eugene B Chang,6 Julian Davies,7 Kathryn G Dewey,8 Timothy Dinan,9 Maria Dominguez-Bello,2 Susan E Erdman,10 B Brett Finlay,5 Wendy S Garrett,11 Gary B Huffnagle,12,13 Curtis Huttenhower,14 Janet Jansson,15 Ian B Jeffery,16 Christian Jobin,17,18 Alexander Khoruts,19 Heidi H Kong,20 Johanna W Lampe,21 Ruth E Ley,22 Dan R Littman,23,24 Sarkis K Mazmanian,25 David A Mills,26,27 Andrew S Neish,28 Elaine Petrof,29 David A Relman,30,31 Rosamond Rhodes,32 Peter J Turnbaugh,33 Vincent B Young,12,13 Rob Knight,34 and Owen White35.
3. (Lactobacillus reuteri strain ATC 55730 for thte treatment of acute infectious diarrhoea in children – a meta-analysis of randomized controlled trias. A. Chmielewska, M. Ruszczyński, H. Szajewska, Ped. Wsp. Gastro. Hepatol. I Żywienie Dzieci, 2008r., 10, 1, 32-36, ISSN 1507-5532)
4. The effect of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication lek. med. Anna Piwowarczyk dr med. Andrea Horvath prof. dr hab. med. Hanna Szajewska
5. P. Samart, J. Venkatraman, P. Ducrotté . Evaluation of Lactobacillus Plantarum 299v Efficacy in IBS: Results of a Randomized Placebo-Controlled Trial in 200 Patients. Prebiotics and probiotics in the intestine: activities and function. Digestive Disease Week 2010, Nowy Orlean / Gastroenterology 2010.,
6. P. Samart, J. Venkatraman, P. Ducrotté . Evaluation of Lactobacillus Plantarum 299v Efficacy in IBS: Results of a Randomized Placebo-Controlled Trial in 200 Patients. Prebiotics and probiotics in the intestine: activities and function. Digestive Disease Week 2010, Nowy Orlean / Gastroenterology 2010.,
7. Am J Gastroenterol. 2005 Jul;100(7):1539-46.VSL#3 probiotic-mixture induces remission in patients with active ulcerative colitis. Bibiloni R1, Fedorak RN, Tannock GW, Madsen KL, Gionchetti P, Campieri M, De Simone C, Sartor RB
8. Wojciech Marlicz1 , Igor Łoniewski2 1 Katedra i Klinika Gastroenterologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin 2 International Pharmaceutical Consulting Sp. z o.o. Sp.k. Mikroflora jelitowa a otyłość i rak jelita grubego Microbiota, obesity and colorectal cancer, Gastro. Prakt. 2012, tom4, nr 2, 69-78.
9. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2017 Apr; 13(4): 209–213. PMCID: PMC5441021 Fecal Microbiota Transplantation: From Clostridium difficile to Inflammatory Bowel Disease  Robert J. Gianotti, MD and Alan C. Moss, MDcorresponding author
10. Int J Mol Med. 2017 Sep;40(3):607-613. doi: 10.3892/ijmm.2017.3072. Epub 2017 Jul 19.Dietary fiber in irritable bowel syndrome (Review). El-Salhy M1, Ystad SO2, Mazzawi T3, Gundersen D4.
11. Zespół rozrostu bakteryjnego, Interna Szczeklika 2016.
12. J Gastrointestin Liver Dis. 2016 Jun;25(2):159-65. doi: 10.15403/jgld.2014.1121.252.iwg. Small Intestinal Bacterial Overgrowth Is Associated with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Fialho A1, Fialho A1, Thota P2, McCullough AJ2, Shen B3. EXCLI J. 2014;
13. 13: 461–490. Published online 2014 May 7. PMCID: PMC4464355 Non-alcoholic fatty liver disease, diet and gut micro biota Carmine Finelli1 and Giovanni Tarantino*,2,3\
14. Hydrogen Breath Tests M. Ledochowski, L. Ledochowski, 2011, 2nd edition, Akadmed-Verlagm Austria.
15. Am J Gastroenterol Suppl (2012) 1:28–33; doi:10.1038/ajgsup.2012.6 Methanogens in Human Health and DiseaseMark Pimentel MD1, Robert P Gunsalus PhD2, Satish SC Rao MD, PhD3 and Husen Zhang PhD4.
16. World J Gastroenterol. 2010 Jun 28; 16(24): 2978–2990. Published online 2010 Jun 28. doi:  10.3748/wjg.v16.i24.2978 PMCID: PMC2890937 Small intestinal bacterial overgrowth syndrome Jan Bures, Jiri Cyrany, Darina Kohoutova, Miroslav Förstl, Stanislav Rejchrt, Jaroslav Kvetina, Viktor Vorisek, and Marcela Kopacova
17. Dig Dis Sci. 2015 May;60(5):1195-205. doi: 10.1007/s10620-014-3435-5. Epub 2014 Nov 26. Autoimmunity Links Vinculin to the Pathophysiology of Chronic Functional Bowel Changes Following Campylobacter jejuni Infection in a Rat Model. Pimentel M1, Morales W, Pokkunuri V, Brikos C, Kim SM, Kim SE, Triantafyllou K, Weitsman S, Marsh Z, Marsh E, Chua KS, Srinivasan S, Barlow GM, Chang C.
18. Indian J Endocrinol Metab. 2014 May-Jun; 18(3): 307–309.10.4103/2230-8210.131155 PMCID: PMC4056127 Link between hypothyroidism and small intestinal bacterial overgrowth Anant D. Patil
19. Am J Surg Pathol. 2005 Nov;29(11):1472-81.Pathologic features and clinical significance of "backwash" ileitis in ulcerative colitis.Haskell H1, Andrews CW Jr, Reddy SI, Dendrinos K, Farraye FA, Stucchi AF, Becker JM, Odze RD. World J Gastroenterol. 2012 Dec 14; 18(46): 6801–6808.
20. Published online 2012 Dec 14. doi:  10.3748/wjg.v18.i46.6801 PMCID: PMC3520169 Ileocecal valve dysfunction in small intestinal bacterial overgrowth: A pilot study Larry S Miller, Anil K Vegesna, Aiswerya Madanam Sampath, Shital Prabhu, Sesha Krishna Kotapati, and Kian Makipour
21. REVIEWS IN BASIC AND CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy Michael F. Vaezi,1 Yu-Xiao Yang,2 and Colin W. Howden3 1 Division of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee; 2 Division of Gastroenterology and Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, The Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania; and 3 Division of Gastroenterology and Hepatology, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, Tennessee, Gastroenterology 2017, 153:35–48, Reviews and Perspectives.
22. Lo WK, Chan WW. Proton pump inhibitor use and the risk of small intestinal bacterial overgrowth: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:483–490.
23. J Smooth Muscle Res. 2013;49:99-111. Interdigestive migrating motor complex -its mechanism an d clinical importance. Takahashi T1.
24. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2017 Spring; 10(2): 79–89. PMCID: PMC5495893 New insights in IBS-like disorders: Pandora's box has been opened; a review Raffaele Borghini,1 Giuseppe Donato,2 Domenico Alvaro,3 and Antonio Picarelli1
25. Nutrients. 2015 Sep; 7(9): 8020–8035. Published online 2015 Sep 18. doi:  10.3390/nu7095380 PMCID: PMC4586575 Lactose Intolerance in Adults: Biological Mechanism and Dietary Management Yanyong Deng,1 Benjamin Misselwitz,2 Ning Dai,1 and Mark Fox2,3,*
26. J Clin Nutr. 2007 May;85(5):1185-96. Histamine and histamine intolerance. Maintz L1, Novak N.
27. Gut. 2006 Mar; 55(3): 297–303. doi:  10.1136/gut.2005.075127 PMCID: PMC1856094 Use and abuse of hydrogen breath tests M Simrén and P‐O Stotzer;
28. World J Gastroenterol. Jun 28, 2014; 20(24): 7587-7601 Published online Jun 28, 2014. doi: 10.3748/wjg.v20.i24.7587 Breath tests and irritable bowel syndrome Satya Vati Rana, Aastha Malik)
29. http://www.przychodnia-prima.pl/diagnostyka-gastroenterologiczna.html http://www.gastro-ped.ump.edu.pl/?page_id=59
30. Ghoshal, Ujjala et al. “Irritable Bowel Syndrome, Particularly the Constipation-Predominant Form, Involves an Increase in Methanobrevibacter Smithii, Which Is Associated with Higher Methane Production.” Gut and Liver 10.6 (2016): 932–938. PMC. Web. 9 Sept. 2017..
31. Development and Validation of a Biomarker for Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome in Human Subjects Mark Pimentel , Walter Morales, Ali Rezaie, Emily Marsh, Anthony Lembo, James Mirocha, Daniel A. Leffler, Zachary Marsh, Stacy Weitsman, Kathleen S. Chua, Gillian M. Barlow, Enoch Bortey, William Forbes, Allen Yu, Christopher Chang Published: May 13, 2015https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126438
32. Post-infectious IBS, tropical sprue and small intestinal bacterial overgrowth: the missing link Uday C. Ghoshal & Kok-Ann Gwee AffiliationsContributionsCorresponding author Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 14, 435–441 (2017) doi:10.1038/nrgastro.2017.37
33. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation.Pimentel M1, Lembo A, Chey WD, Zakko S, Ringel Y, Yu J, Mareya SM, Shaw AL, Bortey E, Forbes WP; TARGET Study Group.
34. Saadi, Mohammed, and Richard W. McCallum. “Rifaximin in Irritable Bowel Syndrome: Rationale, Evidence and Clinical Use.” Therapeutic Advances in Chronic Disease 4.2 (2013): 71–75. PMC. Web. 9 Sept. 2017..
35. Rifaximin dose-finding study for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth E. C. LAURITANO, M. GABRIELLI, A. LUPASCU, A. SANTOLIQUIDO, G. NUCERA, E. SCARPELLINI, F. VINCENTI, G. CAMMAROTA, R. FLORE, P. POLA, G. GASBARRINI & A. GASBARRINI Internal Medicine Department, Gemelli Hospital, Catholic University of Sacred Heart, Rome, Italy Accepted for publication 12 April 2005, Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 31–35  
36. Sachdev, Amit H., and Mark Pimentel. “Gastrointestinal Bacterial Overgrowth: Pathogenesis and Clinical Significance.” Therapeutic Advances in Chronic Disease 4.5 (2013): 223–231. PMC. Web. 9 Sept. 2017.
37. J Clin Gastroenterol. 2010 Sep;44(8):547-50. doi: 10.1097/MCG.0b013e3181c64c90.A combination of rifaximin and neomycin is most effective in treating irritable bowel syndrome patients with methane on lactulose breath test. Low K1, Hwang L, Hua J, Zhu A, Morales W, Pimentel M..
38. Small Intestinal Fungal OvergrowthCurrent Gastroenterology Reports, 2015, Volume 17, Number 4, Page 1 Askin Erdogan, Satish S. C. Rao
39. GastroAktualności 2017, prof. Barbara Skrzydło-Romańska, „Co nowego w zaburzeniach czynnościowych w roku 2016?”, slajdy
40. dr n. med. M. Gałęcka z Instytutu Mikroekologii w Poznaniu,https://instytut-mikroekologii.pl/).
41. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2009 Jun;5(6):435-42.Low-dose nocturnal tegaserod or erythromycin delays symptom recurrence after treatment of irritable bowel syndrome based on presumed bacterial overgrowth. Pimentel M1, Morales W, Lezcano S, Sun-Chuan D, Low K, Yang J..  
42. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Oct;32(8):1000-6. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04436.x. Epub 2010 Aug 18.Clinical trial: the combination of rifaximin with partially hydrolysed guar gum is more effective than rifaximin alone in eradicating small intestinal bacterial overgrowth. Furnari M1, Parodi A, Gemignani L, Giannini EG, Marenco S, Savarino E, Assandri L, Fazio V, Bonfanti D, Inferrera S, Savarino V..
43. Wytyczne Cedars-Sinai nt. diety w SIBO http://www.siboinfo.com/uploads/5/4/8/4/5484269/low_fermentation_diet.pdf
44. Dukowicz, Andrew C., Brian E. Lacy, and Gary M. Levine. “Small Intestinal Bacterial Overgrowth: A Comprehensive Review.” Gastroenterology & Hepatology 3.2 (2007): 112–122. Print..
45. Med Hypotheses. 2003 Jun;60(6):915-23.Chronic fatigue syndrome: lactic acid bacteria may be of therapeutic value.Logan AC1, Venket Rao A, Irani D.
46. Critical role of gut microbiota in the production of biologically active, free catecholamines in the gut lumen of mice. Asano Y, Hiramoto T, Nishino R, Aiba Y, Kimura T, Yoshihara K, Koga Y, Sudo N  
47. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012 Dec 1; 303(11):G1288-95. Galland, Leo. “The Gut Microbiome and the Brain.” Journal of Medicinal Food17.12 (2014): 1261–1272. PMC. Web. 9 Sept. 2017.